отправить письмо на главную карта сайта библиотека

 

Последние новости

15.06.17.
Получено два патента - Способ получения Диоктилтерефталата...

15.06.16.
Выводим на рынок новый продукт - Сольвент Нефтехимический...

18.04.14.
Получен патент...

02.04.14.
Опубликована статья в журнале "Лакокрасочные материалы и их применение" №3 2014 г...

22.07.13.
Получена Госрегистрация на ДОТФ...

все новости





Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Майданова И.О. Илиды серы в синтезе гетероциклических соединений

Лакеев С.Н., Майданова И.О., Ишалина О.В. - ОСНОВЫ ПРОИЗВОДСТВА ПЛАСТИФИКАТОРОВ



Новые достижения в синтезе камптотецина и его структурных аналогов

Новые достижения в синтезе камптотецина и его структурных аналогов

Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Егоров В.А., Майданова И.О.
Институт органической химии УНЦ РАН
Башкирский государственный университет

     Обзор посвящен свойствам и химическим методам получения камптотецина и его структурных аналогов. Камптотецин - природный пентациклический алкалоид с пирроло[3,4-b]хинолиновым ядром, сконденсированным с 2-пиридоновым кольцом. Интерес к этому соединению связан с его уникальными противораковыми свойствами, обусловленными способностью камптотецина ингибировать топоизомеразу I в раковой клетке, что приводит к ее гибели. В настоящее время два аналога камптотецина первого поколения используются для лечения рака яичников, рака прямой кишки и рака легких, а несколько аналогов второго поколения проходят клинические испытания. В статье рассматриваются также методы синтеза маппицина и маппицинкетона, декарбокислированных аналогов камптотецина. Особое внимание этим соединениям уделено в связи с их высокой противовирусной активностью. Обзор публикаций охватывает период с 1994г по 2004г.

1. Введение

     Камптотецин впервые выделили в 1966 г. Wall M. E. и Wani M. с сотр. из дерева Camptotheca acuminatа [1], но только двадцать лет спустя была обнаружена его способность уничтожать раковые клетки за счет ингибирования топоизомеразы I ДНК. В настоящее время, аналоги камптотецина первого поколения Гицамтин (топотекан) и Камптозар (иринотекан или камптотецин-11), используются для лечения рака яичников и толстой кишки. Камптотецин обладает мощным потенциалом как антиопухолевый и антилейкемический агент. Последние исследования показали, что камптотецин и его аналоги проявляют также высокую антиретровирусную активность в дозах хорошо воспринимаемых клетками.

     Благодаря своим уникальным свойствам камптотецин и его структурные аналоги стали объектами пристального внимания и изучения. Хотя камптотецин и некоторые его производные можно получить в достаточном количестве из природных источников (Camptotheca acuminata, Notapodytes foetida) [2-8], учеными химиками были разработаны принципиальные схемы тотальных синтезов как самого камптотецина, так и значительного количества его структурных аналогов. Было опубликовано несколько обзорных работ по синтезу и биологическим свойствам этих соединений [9-12].

     В предлагаемом обзоре рассмотрены и систематизированы литературные данные, посвященные этой теме, опубликованные в период с 1994 по 2004 гг.

2. Тотальный синтез камптотецина

     Камптотецин является природным пентациклическим алкалоидом с пирроло[3,4-b]хинолиновым ядром, сконденсированным с 2-пиридоновым кольцом. В природе камптотецин существует в виде (S)-изомера (рис.1).

Рис. 1



     Было разработано несколько тотальных схем синтеза камптотецина (CPT), как рацемического, так и оптически чистого (S)-изомера, обзор которых представлен ниже.

     Наиболее часто авторами используется конвергентный подход к синтезу CPT. Так, в работе [13] использована схема получения рацемического СРТ 1, основанная на двух ключевых интермедиатах - дигидропирролхинолине 2 (структура АВС-колец СРТ) и псевдохлорангидриде 3 (кольцо Е) (схема 1).

Схема 1



     Амин 2 получали из коммерчески доступного 2-аминобензальдегида и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (схема 2).

Схема 2



Реагенты и условия: a). MeOH, reflux; b). MeOH-CHCl3 (1:1), H2SO4, reflux; c). LiAlCl4, ТГФ, rt; d). MsCl, TEA, DCM; e). NH3 в MeOH

Псевдохлорангидрид 3 синтезировали из пропанового альдегида (схема 3).

Схема 3



Реагенты и условия: a) пропандитиол, BF3(OEt)2, DCM, 0°C; b) n-BuLi, -25°C, ClCOOBn, -78°C , ТГФ; c) AgNO3, NBS, CH3CN:H2O (4:1), rt; d) Li≡ -CH2-OTHP, ТГФ, -78°C; e) BzCl, TEA, DMAP, 0°C; f) PTSA, MeOH; g. PCC, DCM, 75%; h) толуол, 110°C; i) NaBH4, MeOH, 0°C, 90%; j) H2, Pd/C, MeOH; k) ClCOOEt, TEA, DCM, rt; l) MnO2-HCl (4:10), -15°C; m) SOCl2, ДМФА (кат), CHCl3, rt

     Далее амин 2 реагировал с псевдохлорангидридом 3 в среде ацетонитрил-пиридин с образованием альдегида 4, который в результате внутримолекулярной конденсации под действием ацетата натрия в уксусной кислоте давал с количественным выходом пентациклический эфир 5. Гидролиз эфира 5 в присутствии метоксида натрия дал (±) CPT 1 (схема 4)

Схема 4



Реагенты и условия: a) CH3CN-Py (9:1), 18 ч, rt; b) CH3COOH, CH3COONa, rt; c) NaOMe (кат), MeOH, rt.

     Comins D. с сотрудниками [14] предложили другой подход к синтезу CPT, где ключевыми соединениями являются энантиомерно чистый бициклический спирт 6 (структурный компонент колец DE) и бромхинолин 7 (кольца АВ)(схема 5).

Схема 5



     Энантиомер 6 получали путем последовательных превращений из 2-хлор-6-гидроксипиридина 8 (схема 6).

Схема 6



Реагенты и условия: a) NaH, EtOCH2Cl; b) n-BuLi, ТГФ, -10°C; c) HC(O)N(Me)CH2CH2NMe2, -23°C; d). BuLi; e) I2; f). NaBH4, H2O; g) BF3?OEt2; h) n-BuLi, EtC(O)CO2R, где R=(-)-TCC; i) 10% HCl; j) H2, Pd/C

     Конденсацию ключевых интермедиатов 6 и 7 проводили по методу Mицунобу [15] в присутствии диэтилазидокарбоксилата (DEAD) и PPh3. Внутримолекулярную циклизацию тетрациклического бромпроизводного 9 с образованием кольца С можно проводить по известной реакции Хека (Pd(OAc)2, KOAc, Bu4N+Br-, CH3CN) [16], однако авторы в данной работе использовали новый оригинальный подход - свободнорадикальную циклизацию в присутствии трибутилоловогидрида Bu3SnH и AIBN (2,2"-азодиизобутиронитрил) в толуоле. Выходы (S)-CPT в том и другом случае примерно одинаковые - 58 и 56% соответственно (схема 7).

Схема 7



Реагенты и условия: a) LDA (диизопропиламид лития), CH2O; b) DEAD, PPh2, ТГФ, rt; c) Bu3SnH, AIBN, PhCH3; d) Pd(OAc)2, KOAc, Bu4N+Br - , CH3CN

     Рацемический (±)-СРТ можно получить по этой же схеме, используя рацемический спирт 6 [17]. Метод синтеза бициклического спирта (±)-6 из 2-метоксипиридина на несколько стадий короче, чем синтез оптически чистого изомера из 2-хлор-6-гидроксипиридина 8 (схема 8).

Схема 8



Реагенты и условия: a) MesLi; b) (Me)2NCH2CH2N(CHO)CH3; c) n-BuLi, -23°С, 2 ч; d) CeCl3, ТГФ, -23°С; e) EtC(O)COOMe, -78°С, H3O+; f) (i-PrO)3Al, i-PrOH; g) 1н HCl, reflux, 3 ч

      Еще один метод синтеза 20-(S)-СРТ с использованием конвергентной схемы 5, предложенной Сomins, был разработан Fang F. и сотр. в работе [18]. Новой является схема получения оптически чистого спирта 10 из 2-метоксипиридина, основанная на тандеме реакций внутримолекулярной циклизации Хека, изомеризации олефина и асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу (схема 9).

Схема 9



Реагенты и условия: a) t-BuLi; b) (Me)2NCH2CH2N(CHO)Me; c) n-BuLi, -23°С; d) I2; e) HOCH2CH=CHMe, Et3SiH, ТФУК; f) Pd(OAc)2, K2CO3, n-Bu4N+Cl-, ДМФА; g) (PPh3)3RhCl, n-PrOH f) (DHQD)2-Pyr, K3Fe(CN)6, K2OsO2(OH)4 или K2CO3, MeSO2NH2, 1:1 t-BuOH : H2O; h) I2, CaCO3, перекристаллизация в 1н HCl

°

     Основной в этой схеме является реакция асимметрического дигидроксилирования енолового эфира 12, полученного внутримолекулярной циклизацией Хека (нагревание в ДМФА в присутствии Pd(OAc)2, K2СО3 и n-Bu4N+Cl-) кротилового эфира. Необходимо отметить, что при этом образуются два изомерных эфира 11 и 12 в соотношении 8:1. Изомеризацию аллилового эфира 11 в еноловый 12 проводили кипячением в PrOH в присутствии катализатора Уилкинсона.

     Асимметрическое дигидроксилирование эфира 12 по Шарплессу [19] (метансульфоамид, t-BuOH, вода, 0°С) дало цис-диол, который окисляли йодом и CaCO3 до спирта 10 с оптической чистотой 26%. Оптически чистый 10 с выходом 74% получили перекристаллизацией в 1н растворе HCl. Синтез 20-(S)-CPT осуществляли по схеме 7.

     Новый подход к построению АBCDЕ системы СРТ реализован в работе Bennasar с сотр. [20], предложивших короткий синтез 20-дезокси-CPT. Он основан на конвергентном построении тетрацикла ABCD с замыканием лактонного кольца Е на последней стадии (схема 10). Стратегия синтеза заключается в присоединении енольного производного изопропил-α-(метилсульфанил)бутирата к трифлату N-(хинолинметил)-2-фторпиридина 13, с последующим окислением-гидролизом полученного 2-фтор-1,4-дигидропиридина 14 до приридона 15. Радикальная циклизация-десульфиризация 15 и последующее образование лактонного кольца хемоселективным восстановлением дает 20-дезокси-CPT.

Схема 10



Реагенты и условия: a) AgOTf, CH2Cl2, rt, 45 мин; b). CH2Cl2, rt, 1 ч; c). изопропил α-(метилсульфанил)бутират, LDA, ТГФ, -70°С, затем -40°С до -10°С, 1.5 ч; d). DDQ, ТГФ-MeOH (3:1), rt, 12 ч; e). трис(триметилсилил)силан (ТТМСС), AIBN, C6H6, reflux, 4 ч; f) DIBAL-гексан (3 Э), DME, -70°С, 30 мин, затем NaBH4, i-PrOH, rt, 1 ч.

3. Методы синтеза структурных аналогов камптотецина.

     Одним из серьезных недостатков, ограничивающим использование камптотецина в клинической практике, является его плохая растворимость в воде и значительная токсичность. Получение натриевой соли CPT сопровождается раскрытием лактонного кольца, потерей противоопухолевой активности и увеличением токсичности (схема 11) [21].

Схема 11



     В связи с этим были предприняты усилия по получению и исследованию новых водорастворимых производных камптотецина, менее токсичных и более эффективных.

     Особого внимания в этом плане заслуживает работа Henegar K. и сотр. [22], предложивших новую удобную конвергентную схему асимметрического синтеза камптотециновой структуры, где ключевым интермедиатом является (S)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси-1Н-пирано[3,4-f]индолизин-3,6,10(4Н)-трион 16, предшественник колец СDЕ (схема 12).

Схема 12



     Эта схема была использована авторами для получения иринотекана (CPT-11) (рис. 2). Иринотекан является одним из водорастворимых аналогов CPT и используется как пролекарство активного метаболита SN-38 (7-этил-10-гидрокси-CPT). Биологические свойства CPT-11 описаны в обзоре [9]. Впервые иринотекан был получен в 1991 г. из природного CPT с выходом 20% [23].

Рис. 2



     Несомненной заслугой авторов [22] является разработка удобной схемы синтеза энантиомерно чистого трициклического кетона 16, который нашел широкое применение во многих синтезах CPT и его аналогов. Одним из ключевых соединений в схеме синтеза 16 является (S)-диол 17, который был получен c энантиомерной чистотой более 99% из коммерческой цитразиновой кислоты путем последовательных превращений (схема 13).

Схема 13



Реагенты и условия: a). POCl3, Me4NCl, 120°С, 78%; b). EtMgBr, 0°С, 84%; c). этиленгликоль, TMSCl, 99%; d). CH3ONa, 65%, 89%; e). NaBH4, 99%; f). BnBr, t-BuOK, 99%; g). CO, Pd(OAc)2, DPPP, ДМФА, KOAc, n-PrOH, 90oC, 89%; h). 50% ТФУК, 98%; i) Ph3PCH3Br, бис(триметилсилил)амид калия, ДМФА, 92%; j). OsO4, Me3NO?2H2O, t-BuOH, 45°C, 92%; k). PS-30-катализатор, изопропенилацетат, MTBE, 38%

     Конверсия (S)-диола 17 в 16 представлена на схеме 14. Диол 17 окисляли до альдегида, гидролиз которого дал лактол, далее окисленный гипохлоритом натрия в лактон 18. Из лактона 18 получили пиридон 19 с оптической чистотой более 99,8%. Замыкание циклопентанового кольца осуществляли трет-бутилакрилатом в пристутсвии Cs2CO3 и после гидролиза и декарбоксилирования получили 16 с оптической чистотой более 99,6% (схема 14).

Схема 14



Реагенты и условия: a) NaOCl, TЕМРО, 95%; b) H2, Pd/C, 92%; c). NaOCl, Tempo, 95%; d). TMSCl, NaI, 85%; e). трет-бутилакрилат, Cs2CO3, ДМСО, 75%; f). ТФУК, PhMe, 95%

     Конденсация Фридландера [24] (в присутствии катализатора пара-толуолсульфокислоты) трициклического кетона 16 с 2-амино-5-гидроксипропиофеноном дала промежуточный фенол SN-38. Конверсия SN-38 в иринотекан с общим выходом 70% была проведена по методике, описанной в работе [23], реакцией с 4-пиперидинопиперидинкарбамил хлоридом (PPCС) (Схема 15).

Схема 15



Реагенты и условия: a) AcOH, p-TSA; b) PPCС, Py; c) хроматография

     На основе конвергентной схемы 12 были синтезированы и исследованы новые водорастворимые производные (20S)-CPT 20 и 21 [25]. Полученные в виде солей трифторуксусной кислоты соединения 20 и 21 обладают очень низкой цитотоксичностью притом, что растворимость их многократно превышает аналогичный показатель для камптотецина. Ключевой стадией синтеза является конденсация Фридландера соответствующих аминов 22 и 23 с оптически чистым трициклическим кетолактоном 16 (схема 16). Полученные оптически активные производные 7-(хлорметил)-камптотецина 24 и 25 были превращены в 20 и 21 реакцией с 4-метилпиперазином и CF3CO2H.

Схема 16



Реагенты и условия: a) AcCl, Na2CO3 ; b) ClCH2COCl, ZnCl2, CH3NO2, 100°C; c) HCl, EtOH, 80°C; d) ClCH2CN, BCl3, CH2Cl2, 40°C; e) PTSA, PhMe, 100°C; f) 1-метилпиперазин, ДМФА, rt; g) CF3CO2H

     В следующей работе [26] из 7-хлорметил-(20S)-CPT 24 и 25 синтезировали еще одиннадцать новых 7-замещенных водорастворимых производных в виде четвертичных аммониевых солей (схема 17). Соединения получали нуклеофильным замещением атома хлора на ароматические амины. Реакция проводилась при комнатной температуре или при температуре плавления ароматического амина добавлением исходного соединения 24 или 25 к амину. Необходимо отметить, что при использовании растворителя, например ДМФА, наблюдалось преимущественное образование 7-метилпроизводных.

Схема 17



     Одиннадцать новых гексациклических и три 7,9-дизамещенных пентациклических производных камптотецина были синтезированы и протестированы на вирусотоксическую и противораковую активность [27]. Гексациклические соединения, которые имели дополнительные 5-,6- и 7-членные циклы F в положении 7 и 9 CPT, получали внутримолекулярной циклизацией пентациклических производных CPT или конденсацией Фридландера соответствующего бициклического аминокетона с известным трициклическим кетоном 16. Было установлено, что все гексациклические соединения обладают сравнимой или значительно большей (в некоторых случаях в 300 раз) активностью, чем 7-этил-10-гидроксикамптотецин (SN-38), независимо от размера и типа дополнительного кольца, и что конформационная устойчивость заместителей в 7 и 9 положении способствует противоопухолевой активности.

     Идеология синтеза четырнадцати аналогов CPT представлена на схемах 18-20. Аминокетоны 26 а-с конденсировали с трициклическим кетоном 16 с образованием 7,9-дизамещенных CPT 27 a-e. Соединение 28a было получено метанолизом 27c MeONa с последующим гидролизом водным раствором HBr. Гидролиз соединения 27d дал водорастворимое соединение 28b в виде гидрохлорида с примесью 27e (схема 18).

Схема 18



     Гексациклические соединения 29 a-g получали конденсацией по Фридландеру соответствующих бициклических аминокетонов 30 a-f с кетоном 16 (схема 19).

Схема 19



     Конденсацией бициклических аминов 31 и 32 с трициклическим кетоном 16 получили гексациклические производные CPT с 4- и 7-членным конденсированными кольцами F, 33 и 34 соответственно (схема 20).

Схема 20





Реагенты и условия: a) H2/Ni Ренея, Ac2O;b) KMnO4 ; c. HCl; d. 92 (S)

     Для дальнейшего изучения потенциальных возможностей F-модифицированного гексациклического CPT и определения влияния заместителей в кольце А на его противораковую активность были синтезированы 4,5-замещенные CPT [28]. Путь синтеза был выбран стандартный - конденсация Фридландера бициклических аминокетонов с рацемическим или оптически активным трициклическим кетоном 16 (Схема 21). Ключевые аминокетоны получали по известным методикам, приведенным в статье. Семнадцать из полученных соединений показали антилейкемическую и противоопухолевую активность, сравнимую или превосходящую таковую у 7-этил-10-гидрокси-CPT (SN-38). Наиболее перспективным оказался 4-метил-5-фторзамещенный гексациклический аналог CPT, противоопухолевая активность которого in vitro в 10 раз превосходила показатель SN-38.

Схема 21



     С целью изучения влияния заместителей в кольце Е на свойства аналогов CPT в работе [29] было синтезировано одиннадцать новых эфиров прямым ацилированием СРТ по 20-ОН группе ангидридами или хлоридами карбоновых кислот. Были использованы пропионовый, масляный, валериановый и гексановый ангидриды, хлорангидриды нонановой, циклопропановой, циклогексановой кислот и др. (схема 22). Первоначальные исследования in vitro показали, что большинство полученных эфиров более активны, чем CPT и обладают значительно меньшей токсичностью. Изечение полученных соединений продолжается.

Схема 22



Реагенты и условия: a) n-C8H17COCl, CH2Cl2, reflux; b) Cl-CO-R2, Py, Me2CO, rt для 144е или 40°C для 144f

     Как известно, противоопухолевая активность СРТ определяется его лактонным кольцом Е [9]. В работе [30] описано получение Е-модифированный аналога CPT - гомокамптотецина (hCPT) с семичленным β-гидроксилактонным кольцом и его производных. Гомокамптотецин и его 7-этилпроизводное можно получить из природного CPT путем последовательных реакций, представленных на схеме 23. Восстановление NaBH4 и последующее окислительное расщепление периодной кислотой дает соединение 35, которое в реакции Реформатского с трет-бутилбромацетатом образует β-гидроксиэфир 36. Обработка 36 трифторуксусной кислотой дает hСРТ.

Схема 23



Реагенты и условия: a) NaBH4, MeOH, rt; b) NaIO4, AcOH, rt; c) Zn, BrCH2COO-t-Bu, ТГФ, reflux; d) ТФУК, rt.

     Так как количество замещенных камптотецинов, выделяемых из природных источников, довольно ограниченно, то для получения других аналогов hCPT был использован тотальный синтез. Авторы выбрали конвергентный путь синтеза, основанный на реакции Mицунобу [15] двух основных интермедиатов - гетеробицикла 37, предшественника колец DE, и хинолина, предшественника колец AB, с последующей внутримолекулярной циклизацией Хека аддукта 38 с образованием кольца С.

     К наиболее сложной, многостадийной части синтеза относится получение ключевого DE-гетеробицикла 37. Исходным соединением для его получения был выбран хлорпиридин 39 (схема 24).

Схема 24



Реагенты и условия: a) HO(CH2)3OH, PTSA (kaт.), PhMe, reflux; b) MeONa, MeCN, reflux; c) MesLi, ТГФ, -78°C до rt, затем ДМФА, -78°C до rt; d) NaBH4, MeOH, rt; e) NaH, PhCH2Br, ТГФ, rt; f) ТФУК, 100°C; g) Zn, BrCH2COO-t-Bu, ТГФ, reflux; h) H2(1 атм), Pd/C, EtOH, rt; i) ТФУК, rt; j) 1н HCl, reflux.

     Последовательность реакций получения 9,10-замещенных hCPT представлена на схеме 25. Из ацетанилидов 40а-f конденсацией Вильсмейера получают 2-хлоро-3-хинолинкарбоксальдегиды, которые восстанавливают NaBH4 до хинолинов 41а-f. Присоединение 41а-f и бицикла 37 по Митцунобу в присутствии диэтилазодикарбоксилата дает аддукт 38а-f, внутримолекулярная циклизация которого по реакции Хека приводит к замещенным hCPT.

Схема 25



Реагенты и условия: a) ДМФА, POCl3, 0-80°C; b) NaBH4, MeOH, rt; c) DEAD, PPh3, ДМФА; d) Pd(OAc)2, PPh3, KOAc, Bu4N+Br -, MeCN, reflux.

     Полученные гомокамптотецины проявили высокую цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток, наряду с высокой устойчивостью в плазме крови. Эти свойства позволяют причислить их к новому классу антираковых агентов, который требует дальнейших широких исследований. Наиболее перспективным из полученных соединений был признан дифторированный hСРТ, который в настоящее время проходит расширенные клинические испытания.

4. Синтез маппицина и маппицинкетона

     Наряду с камптотецином и его производными, рассмотренными выше, важное значение в медицине имеет его декарбоксилированный аналог - маппицинкетон (нотаподитин B). Маппицинкетон (MPK) является окисленной формой природного алкалоида маппицина (МР) (рис. 3). МРК и МР впервые были выделены из Мapia foetida [5] и, как было затем установлено, проявили высокую активность в отношении вирусов герпеса HSV-1 и HSV-2 и цитомегаловируса HCMV [31,32].

Рис. 3



     Если камптотецин легко получить из природных источников, то МРК и МР можно выделить из растений лишь в очень маленьких количествах, поэтому были разработаны методы синтеза этих соединений как исходя из камптотецина, так и тотальные схемы синтеза.

     В работе [33] было показано, что при нагревании СРТ до 110°-120°С в присутствии азида натрия (ДМФА, 18-краун-6) происходит образование МРК (схема 26). MPK образуется в результате атаки азида в положение С-17 лактонного кольца СРТ с образованием промежуточного соединения 42, которое в результате декарбоксилирования и отщепления азида дает МРК. Восстановление MPK NaBH4 приводит к MP.

Схема 26



Реагенты и условия: a) ДМФА, 18-краун-6, 100-120°С; b) NaBH4, MeOH-CH2Cl2

     MPK с более высоким выходом (более 95%) можно получить при продолжительном перемешивании СРТ в ДМФА при 153°С [34]. Замена ДМФА на триглим при 200°С сокращает время реакции со 192 до 6-7 часов. Этим способом были получены также замещенные маппицинкетоны - 10-гидрокси-, 10-метокси-, 7-этил-10-гидрокси- и 9-метоксимаппицинкетон (нотаподитин А).

     Интересно отметить, что при нагревании 20-хлоркамптотецина в ДМФА не происходит расщепление лактонного кольца и образуется производное 20-дезоксикамптотецина за счет отщепления соляной кислоты и последующего присоединения воды [35] (схема 27). Это соединение стабильно при температуре до 220°C, выше которой оно разлагается.

Схема 27



     Энантиоселективный синтез (S)- и (R)-маппицинов и их 9-метоксипроизводных осуществлен в работе [36]. Микроволновое облучение камптотецина в течение 7 мин приводит к MPK с выходом 96%. Восстановление MPK NaBH4 дает маппицин, который при ацилировании уксусным ангидридом в пиридине образует рацемат ацетата 43. Энантиоселективный гидролиз ацетата 43 с помощью дрожжей приводит к (S)-маппицину, тогда как гидролиз 43 липазой Amano PS дает (R)-маппицин высокой оптической чистоты. Аналогично 9-метоксикамптотецин и 9-метоксимаппицинкетон были переведены в (S)- и (R)-9-метоксимаппицины (схема 28).

Схема 28



Реагенты и условия: a) M.W., 7 мин; b) NaBH4, MeOH, rt, 2ч; c) Ac2O, Ру, rt, 12 ч; d) дрожжи, 192 ч; e) липаза Amano PS, фосфатный буфер, (pH 7.2), ТГФ, 72ч

     Тотальный синтез MPK описан в нескольких ранних работах, опубликованных до 1994г. [37-40]. Из последних работ заслуживает внимания метод получения МРК из доступного 2-фтор-4-иод-3-метилпиридина 44 [41] (схема 29). Путем последовательных реакций из 44 получают спирт 45, который окисляется до кетона 46 хлорхроматом пиридиния (РСС). Гидролиз 46 раствором соляной кислоты приводит к кетопиридону 47, N-алкилирование которого 2-бром-3-(бромметил)хинолином дает соединение 48 с выходом 81%. В условиях реакции Хека [16] 48 переводят в МРК с выходом 57%. Восстановлением МРК NaBH4 получают МР.

Схема 29



Реагенты и условия: a) LDA, MeI; b) n-BuLi, EtCHO; c) PCC; d) HCl (р-р); e) t-BuOK; f) Pd(OAc)2, CH3CN, KOAc, Bu4N+Br -; g) NaBH4

     В работе [42] описан синтез МРК из 2-аминобензальдегида 49 (схема 30). Конденсацией Фридландера 49 с 2-оксобутановой кислотой и последующей этерификацией кислоты по Фишеру получили эфир 50 и далее с α-литийдиметилметилфосфонатом - β-кетофосфонат 51 с количественным выходом. Взаимодействие 51 с этилглиоксилатом (реакция Водсворта-Хорнера-Эммонса) дало γ-кетоэфир 52, который конденсировали с CH3SO2NH2 с образованием 53. Взаимодействие 53 с 1,1-диметокси-1-пропеном привело к циклическому аддукту 54, десульфинирование которого t-BuOK дало производное 55 с выходом 65%. Прибавление EtMgBr в присутствии третичного амина привело к этилкетону 56. Снятие эфирной защиты и циклизация кольца С проходят в одну стадию при обработке 56 насыщенным раствором HBr в CF3CH2OH и далее K2CO3. MPK получили с общим выходом 88%. Восстановление МРК боргидридом натрия дает (±)-МР, воостановление же дрожжами (S)-BINAL-H [41] дает (S)-(-)-МР с энантиомерной чистотой 99,9%.

Схема 30



Реагенты и условия: a) Et(CO)CO2H, NaOMe, MeOH, 65°С, 12ч; b) H2SO4, MeOH, 65°С, 24ч; с) DBH, CCl4; d) H2SO4, MeOH; e) MeP(O)(OMe2), n-BuLi, -78°С, 1ч, 98%; f) OHC-CO2Et, t-BuOK, ДМЭ, от -20 до 25°С, 5 ч; g) CH3SO2NH2, Et3N, CH2Cl2, TiCl4; h) CH3CH=C(OMe)2, C6H6, 25°C; i) t-BuOK; j) EtMgBr, Et6N; k) HBr, CF3CH2OH, 80°С, 24ч, затем K2CO3

     Конвергентную схему синтеза МРК предложили Yadav J. и сотр. [44]. Подход аналогичен описанному в работе [13] (схема 1). Ключевыми интермедиатами являются трициклическим амин 57 и псевдохлорангидрид 58 (схема 31).

Cхема 31



     Трициклический амин 57 получали из доступного N-карбэтоксиметилового эфира глицина [43] присоединением по Михаэлю с последующей циклизацией с этилакрилатом по Дикману и далее конденсацией по Фридландеру полученного циклического эфира 59 с 2-аминобензальдегидом с последующим щелочным гидролизом трициклического эфира 60 [44].

Схема 32



Реагенты и условия: a) NaH, бензол, rt, 12ч, затем CH2=CH-CO2Et, reflux 2ч, (85%); b) 6N HCl:H2O = (1:15), reflux, 4ч, (92%); с) и d) по реф. 44.

     Псевдохлорангидрид 58 получали из пропаргилового спирта (схема 33).

Схема 33



Реагенты и условия: a)DHP, DCM, PTSA(кат.), rt, 3ч (93%); b) EtMgBr, ТГФ, пропионовый альдегид, rt, 14ч (86%); c) BzCl, Et3N, DMAP(кат.), DCM, rt, 1ч (88%); d) PTSA(кат.), MeOH, rt, 3ч (72%); e) PCC, DCM, rt, 3ч (70%); f) толуол, 100°C, 12ч (65%); g) NaBH4, MeOH, rt, 1ч (82%); h) MnO2, 35% HCl, -10°C, 30 мин (65%); i) SOCl2, ДМФА (кат.), CHCl3, rt, 3ч (80%)

     Присоединение амина 57 к хлорангидриду 58 дало аддукт 61, который циклизовали в смеси СН3СООNa-СН3СООН в тетрацикл 62. Восстановительное дехлорирование 62 (10% Pd(OH)2/С в этаноле) и далее снятие бензойной защиты метилатом натрия привело к МР, окисление которого РСС дало MPK (схема 34).

Схема 34



Реагенты и условия: a) пиридин:ацетонитрил = (9:1), rt, 12ч (40%); b) NaOAc, AcOH, rt, 20ч (40%); c) Pd(OH)2/C, H2, NaOAc, EtOH, rt, 24ч (68%); d) NaOMe(кат), MeOH, (66%); e) PCC, celite, DCM, 12ч (60%)

5. Заключение

     Широкие исследования свойств камптотецина и его структурных аналогов, поиск новых путей синтеза и новых производных остаются в центре внимания ученых химиков и медиков. В заключение кратко рассмотрим наиболее интересные публикации, появившиеся в 2000-2004 годах.

     Так, в работах [46,47] представлен новый подход к синтезу камптотецина и его производных с использованием различных твердых каталитических подложек. Например, был предложен новый подход к синтезу топотекана (І,9-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-(4S)-камптотецина) аминометилированием 10-гидрокси-(4S)-камптотецина [46]. Реакцию проводили в CH2Cl2, который служил одновременно растворителем и реагентом, взаимодействующим с Me2NH в условиях межфазного катализа с образованием промежуточного аминаля. В качестве каталитической подложки использовали безводный поташ. В работе [47] СРТ перевели в МРК кипячением в ТГФ с NaHSO4 , нанесенным на силикагель.

     Китайскими учеными был синтезирован фталимидный полимер, содержащий СРТ [48]. Фотополимеризацией в присутствии фотоинициатора 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона получены полимеры сложного эфира СРТ и его сополимер с акриловой кислотой с молекулярным весом MP=15000 и MP=18700 соответственно. Показано, что в экспериментах in vitro с раковыми клетками активность полимера и сополимера значительно выше, чем у свободного камптотецина.

     Получены четыре 20-О-фосфатных и фосфонатных аналога СРТ (R=OH, OMe, Me, Ph) (рис. 4), которые хорошо растворимы в воде, устойчивы при физиологических значениях рН и стабилизируют ковалентный бинарный комплекс ДНК с человеческой топоизомеразой І. [49]

Рис 4



     Разработан первый асимметрический синтез (20R)-гомокамптотецинов и гомосилатеканов. Предложен удобный энантиоселективный путь синтеза DЕ-фрагмента, основанный на использовании реакции Штиле и асимметрического эпоксидирования Шарплесса для создания (R)-конфигурации при С-20. Синтезированы фторированные по кольцу А hCPT [50].

     Удобный метод получения 7-циано-СРТ и 7-циано-МРК показан в работе [51]. При микроволновом облучении 7-формил-СРТ с NH2OH HCl в течение 2 мин в присутствии NaHSO4 на SiO2 получают смесь 7-циано-СРТ и 7-циано-МРК. При увеличении времени реакции до 7 мин получают 7-циано-МРК с выходом 70%.

     Региоселективный синтез 7-триметилсилил-9-изопропил-СРТ приведен в работе [52]. Потенциальный агент для химиотерапии опухоли мозга получен из СРТ и меланотрансферрина (р97) (рис. 5) [53]. Для активации стерически затрудненного гидроксила использовали DMAP в ДМФА, после чего образующийся интермедиат немедленно вводили во взаимодействие с трет-бутиловым эфиром 6-аминогексановой кислоты.

Рис 5



     В работе [54] осуществлен асимметрический синтез (+)-камптотецина и (+)-7-этил-10-метоксикамптотецина из этилового эфира 1-этоксикарбонил-3-оксопирролидин-2-ил-уксусной кислоты, через ассиметрическое гидроксилирование по 20-С с применением хирального реагента Дэвиса.

     Новый способ получения АВСD-фрагмента камптотецина из 2-хлор-3-гидроксиметилхинолина описан в работе [55]. Исходное соединение перевели в амин и далее конденсировали с СН2=С(Ме)СООН, получив амид (R=Me3SiCC, R1=CH2=C(Me)CONH). Внутримолекулярная циклизация амида (ZnCl2, Me3SiCl, PhMe, 1800) дала тетрациклический амид, десилилирование которого с последующим окислением привело к конечному продукту (рис. 6).

Рис 6



     В работе [56] cинтезированы (±)-17-метилкамптотецины из гетероиохимбана и аймалицина. Реакцией Дильса-Альдера СРТ и МРК с малеиновым ангидридом в условиях микроволнового облучения получили новые аддукты с выходами 82 и 15% соответственно (рис. 7) [57].

Рис. 7



     Новые аналоги камптотецина с пирролохинолон- и прирролохинолиновыми структурами получены в работе [58] (рис. 8).

Рис 8



Список литературы

  1. Wall M. E., Wani M. C., Cook C. E., et. al. // J. Am. Chem. Soc. - 1966. - P. 3888.
  2. Wu T. S.; Leu Y.-L.; Hsu H.-C.; et. al. // Phytochemistry - 1995. - P. 383.
  3. Li H. L. Flora of Taiwan. Epochpublishing Co., Taipei, Taiwan, 1977, Vol. 3, p. 648.
  4. Liu Y. C. Ligneous Plants of Taiwan, 1972, p. 500. National Chung-Shing University, Taiwan.
  5. Govindachari T. R.; Viswanathan N. // Phytochemistry - 1972. - P. 3529.
  6. Govindachari T. R.; Ravindranath K. R.; Viswanathan N. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 -1974. - P. 1215.
  7. Das B.; Rao S. P.; Kashinatham A.; et. al. // Indian J. Chem.- 1997. - P. 208.
  8. Das B.; Anjani G.;Kashinatham A.; et. al. // Nat. Prod. Lett. - 1998. - P. 285.
  9. Camptotecins: New Anticancer Agents. Potsmeil M., Pinedo H., Eds: CRC Press, Boca Raton, 1995.
  10. Hutchison C.R. // Tetrhedron - 1981. - P. 1047.
  11. Schultz A.G. // Chem. Rev. - 1973. - P. 385.
  12. Shamma M.S., Georgiev V. J. // Pfarm. Sci. - 1974. - P. 163.
  13. Rama Rao A.V.; Yadav J. S.; Valluri M. // Tetrahedron Lett. - 1994. - P. 3613.
  14. Comins D. L.; Hong H.; Jianhua G. // Tetrahedron Lett. - 1994. - P. 5331.
  15. Mitsunobu O. // Synthesis - 1981. - P. 1.
  16. Grigg R.; Sridharan V.; Stevenson P.; et. al. // Tetrahedron - 1990. - P. 4003.
  17. Comins D. L.; Hong H.; Saha. J.; Jianhua G. // J. Org. Chem. - 1994. - P. 5120.
  18. Fang F. G.; Xie S.; Lowery M. W. // J. Org. Chem. - 1994. - P. 6142.
  19. Johnson R. A.; Sharpless K. B. Catalytic Asymmetric Synthesis. VCH Publishers: New York, 1993.
  20. Bennasar M.-L., Juan C., Bosch J. // Chem. Commun. - 2000, - P. 2459.
  21. Gottlieb J.A, Guarino A.M., Call J.B. // Cancer Chemother. Rep. - 1970. P. 461.
  22. Henegar K. E.; Ashford S.W.; Baughman T. A.; et. al. // J. Org. Chem. - 1997. - P. 6588.
  23. Sawada S., Nokata K., Furuta T., et. al. // Chem. Pharm. Bull. - 1991. - P. 2574.
  24. Cheng C. C., Yan S. J. // Org. React. - 1982. - P. 37.
  25. Luzzio M.J.; Besterman J. M.; Emerson D. L.; et. al. // J. Med. Chem. - 1995. - P. 395.
  26. Lackey K.; Sternbach D. D.; Croom D. K.; et. al. // J. Med. Chem. - 1996. - P. 713.
  27. Sugimori M.; Ejima A.; Ohsuki S.; et. al. // J. Med. Chem. - 1994. - P. 3033.
  28. Sugimori M.; Ejima A.; Ohsuki S.; et. al. // J. Med. Chem. - 1998. - P. 2306.
  29. Cao Z.; Harris N.; Kozielski A.; et. al. // J. Med. Chem. - 1998. - P. 31.
  30. Lavergne O.; Lesueur-Ginot L.; Rhodas F. P.; et. al. // J. Med. Chem. - 1998. - P. 5410.
  31. Pendrak I.; Barney S.; Wittrock R.; et. al. // J. Org. Chem. - 1994. - P. 2623.
  32. Pendrak I.; Wittrock R.; Kingsbury W. D. // J. Org. Chem. - 1995. - P. 2912.
  33. M. E. Wall and M. C. Wani. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1977. - P. 117.
  34. Kingsbury W. D. // Tetrahedron Lett. - 1988. - P. 6847.
  35. Fortunak J. M. D.; Mastrocola A. R.; Mellinger M.; Wood J. L. // Tetrahedron Lett. - 1994. - P. 5763.
  36. Das B.; Madhusudhan P. // Tetrahedron - 1999. - P. 7875.
  37. Kametani T.; Takeda H.; Nemoto H.; et. al. // Heterocycles. - 1975. - P. 167.
  38. Kametani T.; Takeda H.; Nemoto H.; et. al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 - 1975. - P. 1825.
  39. Wani M. C.; Ronman P.E.; Lindley J. T.; et. al. // J. Med. Chem. - 1980. - P. 554.
  40. Sugasawa T.; Toyoda T.; Sasukura K. // Tetrahedron Lett. - 1972. - P. 5109.
  41. Comins D. L.; Saha. J. // J. Org. Chem. - 1996. - P. 9623.
  42. Boger D. L.; Hong J. // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - P. 1218.
  43. Noyori R., Tomino L., Tanimoto Y., et. al. // J. Am. Chem. Soc. - 1984. - P. 6709.
  44. Yadav J. S.; Sarkar S.; Chandrasekhar S. // Tetrahedron. - 1999. - P. 5449
  45. Zalkow L. H.; Nabors J. B.; French K.; et. al. // J. Chem. Soc., (C). - 1971. - P. 3551.
  46. Puri S.C, Handa G, Dhar K.I, et. al. // Synth. Commun. - 2004. - P. 2857.
  47. Das B., Madhusudhan P. // Synth. Commun. - 2000. - P. 3321.
  48. Lee N-J., Lee S-J., Kim S-H., et. al. // Eur. Polyn. J. - 2004. - P. 1291.
  49. Rahier N.J., Eisenhauer B.M., Gao R., et. al. // Org. Lett. - 2004. - P. 321.
  50. Gabarda Ana E, Wu Du, Isarno Thomas, et. al. // Tetrahedron - 2002. - P. 6329.
  51. Das B., Srinivas K.V, Mahender Y, et. al. // Synth.Commun. - 2004. - P. 199.
  52. Du Wu, Curran D. P. // Synlett. - 2003. - P. 1299.
  53. Chen Q., Gabathuler R. // Synth.Commun. - 2004. - P. 2415.
  54. Tagami K., Nakazawa N., Sano Sh., et. al. // Heterocycles - 2000. - P. 771.
  55. Toyota M., Komori Ch., Ihara M. // Heterocycles - 2000. - P. 591.
  56. Thomas O.P., Zaparucha A., Husson H-Ph. // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - P. 1128.
  57. Das B., Madhusudhan P., Kashinatham A. // Indian. J. Chem. B. - 2000. - P. 326.
  58. Dumas C., Kan-Fan Ch., Royer J., et. al. // Tetrahedron Lett. - 1999. - P. 8211